Fleming, film endüstrisine 1910'da dublör arabası sürücüsü olarak başladı. Bir yıl sonra American Film Manufacturing Company'de Allan Dwan için çalışmaya başladı ve 1915'te D.W. için kamerayı yönetiyordu. Griffith. Birinci Dünya Savaşı sırasında ABD Ordusunda fotoğrafçı olarak görev yaptı. Fleming'in ilk uzun metrajlı filmi When the Clouds Roll By (1919), Douglas Fairbanks'ın başrolünü üstlendi ve 1922'de Paramount'la bir sözleşme imzalamadan önce birkaç film daha yönetti. Yönettiği birçok prestijli sessiz film arasında The Way of All Flesh (1927) de vardı. Emil Jannings, Clara Bow'la birlikte Hula (1927) ve uzun süredir devam eden Broadway şovunun bir uyarlaması olan Abie'nin Irish Rose'u (1928). 1929'da Fleming, Gary Cooper'ı iki westernde yönetti: Kurt Şarkısı ve Owen Wister'ın popüler romanından uyarlanan The Virginian. İkincisi birkaç kez çekilmiş olmasına rağmen, Cooper'ın karizmatik bir çiftlik ustabaşı olarak yıldız yaratması ve Walter Huston'ın sığır hışırtısını canlandırması sayesinde Fleming'in ilk konuşması kesinliğini koruyor.

The Wolf Song ve The Virginian'dan sonra Fleming, Paramount'tan ayrıldı ve ardından (Fairbanks'la birlikte) Douglas Fairbanks'le (1931) 80 Dakikada Dünya Gezisi adlı seyahat günlüğünü yönetti. Fleming, 1932'de MGM'ye imza attı ve kısa sürede stüdyonun en iyi yönetmenlerinden biri oldu. Upton Sinclair'in Yasak hakkındaki kitabının iyi karşılanan bir uyarlaması olan The Wet Parade (1932), Huston ve Myrna Loy'a yer verdi. Daha popüler olanı, Clark Gable ve Jean Harlow'un birkaç ekibinin tartışmasız en iyisi olan Red Dust (1932) idi. Büyük bir gişe hasılatı yapan bu ateşli orman romantizmi, sansür kuralları sıkılaştırılmadan önce çekildi ve kısa süre sonra ekrandan kaybolan alaycı cinsel şakalar içeriyordu. Fleming, bir başka başarılı film olan Bombshell'de (1933) Harlow'la tekrar bir araya geldi; bu Hollywood hicivinde Lee Tracy, vicdansız bir basın ajanı olarak özellikle komikti.

1934'te Fleming, sık sık filme alınan Robert Louis Stevenson romanının sağlam bir uyarlaması olan Treasure Island ile aile yemeğine yöneldi; Long John Silver rolünde Wallace Beery ve Jim Hawkins rolünde Jackie Cooper rol aldı. Ancak Pervasız (1935), Fleming'in MGM'deki nadir başarısızlıklarından biriydi. Müzikalde Harlow yer alıyordu - her ne kadar dans sahneleri çiftler tarafından sahnelenmiş ve şarkı söylemesi dublajlı olsa da - ve kocası Paul Bern'in 1932'deki intiharına dayanıyor gibi görünen bir olay örgüsü açısından tartışmalı olduğunu kanıtladı. Fleming, son derece başarılı Kaptan Cesur (1937) ile toparlandı. Aile dramı, okyanus gemisinden düşüp balıkçılar tarafından kurtarıldıktan sonra hayatı öğrenen şımarık zengin bir çocuk (Freddie Bartholomew tarafından canlandırılıyor) hakkındaki Rudyard Kipling romanının duygusal ama etkileyici bir versiyonuydu. Spencer Tracy, oğlanla arkadaş olan Portekizli balıkçı rolüyle ilk Akademi Ödülünü kazandı ve film aynı zamanda en iyi film Oscar'ına aday gösterildi. Hızlı Test Pilotu (1938) neredeyse aynı derecede iyiydi; Gable, Loy ve Tracy alışılmadık ama ilginç bir romantik üçgen oluşturuyordu.

1939'da Fleming, Hollywood'un tüm zamanların iki klasiğinin yapımına yardımcı oldu; ancak her ikisi de yönetmen olarak onunla başlamadı. L. Frank Baum'un romanından uyarlanan Oz Büyücüsü müzikali ilk olarak Richard Thorpe tarafından yönetildi, ancak çekimler başladıktan kısa süre sonra kovuldu. Daha sonra birkaç yönetmen yapım üzerinde çalıştı, ancak övgü alan tek kişi Fleming'di; Siyah-beyaz Kansas sahnelerinden Kral Vidor sorumluydu. İlk yayınlandığında gişede hayal kırıklığı yaratan film, daha sonra bir aile klasiği haline geldi ve çok sayıda unutulmaz şarkı, alıntı ve karakterle pop kültürünün simgesi haline geldi. Aynı zamanda Judy Garland'ın da yıldızı oldu.

Oz Büyücüsü en iyi film Oscar'ına aday gösterildi, ancak Fleming'in ikinci 1939 klasiği olan, Margaret Mitchell'in Scarlet O'Hara (Vivien Leigh) ve Rhett Butler'ın (Gable) romantik destanının uyarlaması olan Rüzgar Gibi Geçti'ye yenildi. Burada yine Fleming orijinal yönetmen değildi. Söylentilere göre Gable, Cukor'un kovulmaması halinde işi durdurma tehdidinde bulunduktan sonra George Cukor'un yerini aldı. Ancak Fleming'in çekim sırasında sinir krizi geçirmesi ve iyileşirken yönetmenliğe Sam Wood'un getirilmesi nedeniyle prodüksiyon sorunları devam etti. Son kurguda Cukor, Fleming ve Wood'un çalışmaları yer alıyor ancak en iyi yönetmen dalında Oscar'a yalnızca Fleming layık görüldü. Film, ikisi fahri olmak üzere toplam 10 Akademi Ödülü kazandı ve tüm zamanların en çok hasılat yapan filmlerinden biri oldu.

Fleming 1910'lı yıllara Stevenson'un kısa romanından uyarlanan Dr. Jekyll ve Mr. Hyde (1941) ile başladı; yaygın olarak Rouben Mamoulian'ın beğenilen 1931 versiyonundan daha aşağı olduğu düşünülüyordu. Fleming'in filminde Ingrid Bergman ve Lana Turner'ın yanı sıra biraz yanlış yayınlanmış Tracy de yer aldı. 1942'de Fleming, John Steinbeck'in Tortilla Flat adlı romanının sağlam bir uyarlamasında Tracy'yi Hedy Lamarr'la eşleştirdi, ancak Tracy'nin huysuz bir balıkçı tasviri burada Cesur Kaptan'daki kadar etkili değildi. Tracy, A Guy Named Joe (1943) filmiyle geri döndü ve Irene Dunne'la birlikte uzun ama çoğu zaman dokunaklı bir aşk hikayesinde rol aldı.

Fleming, Gable'ın II. Dünya Savaşı'ndaki görevinden sonraki ilk filmi olan ve çokça duyurulan Macera'yı yayınladığı 1945 yılına kadar beyazperdede yoktu. Ancak çok az sinemasever Gable ve Greer Garson'un beklenmedik eşleşmesinden heyecan duydu. Gergin romantik komedi büyük bir gişe hayal kırıklığı yarattı ve Fleming'in MGM'deki uzun ve ünlü görev süresine son verdi. Bir sonraki ve son filmi, Maxwell Anderson'ın sahne destanının oldukça zorlu bir uyarlaması olan Joan of Arc (1948) idi, ancak Bergman ve başrol oyuncusu José Ferrer'in ikisi de Oscar adaylığı aldı.