Rüzgâr Gibi Geçti filmindeki güneyli güzel Scarlett O'Hara (1939) ve A Streetcar Named Desire filmindeki Blanche DuBois rolleri ile (1951) iki Oscar kazandı. Sahnede sıkça göründü ve eşi Laurence Olivier ile birçok projede çalıştı. 30 yıllık sahne kariyerinde Noël Coward ve George Bernard Shaw komedilerinden William Shakespeare klasikleri Ophelia, Kleopatra, Juliet ve Macbeth'e birçok farklı karakteri canlandırdı.
Övülen güzelliği Leigh için bir tatmin duygusu yaratmaktan çok, onun tarafından kendisinin bir aktris olarak ciddiye alınmasını engeleyen bir unsur olarak görülmüştür. Bununla birlikte, onun için gerçek anlamda tehlike oluşturan şey hastalığı idi. Bipolar bozukluk onun yetişkin hayat sürecinin büyük bir bölümünde kendini göstermiştir. Bunun sonucu olarak da çalışmak için çok zor bir insan olmasıyla nam salarken, kariyeri çöküş periyoduna girmiştir. 1940 yılında ilk kez teşhis edilen ve kendini sürekli yineleyen tüberküloz nöbetleriyle zayıf düşen Leigh, tüberküloz hastalığı nedeniyle öleceği ana dek aralıklarla film ve tiyatro oyunlarındaki görevlerine devam etmiştir.