Henüz iki yaşındayken yıldız bir oyuncu olan babası Vic Morrow'la (1929-1982) senaryo yazarı annesi Barbara Turner ayrıldı. Bu olayların da etkisiyle etrafında biraz çekingen biri olarak bilindi. Leigh'in 1958 doğumlu Carrie Ann Morrow adında bir ablası, Mina Badie adında bir üvey kız kardeşi vardır. Aile dostu olan Jason Robards'ın anısına, kariyerinin başında 2. isim olarak 'Jason'ı kullanmayı tercih etmiştir.
Babasının zamansız ölümüne dek ondan uzak yaşayan Leigh, yine de ailesinin eğlence dünyasındaki konumlarından yararlanmayı bildi. Dokuz yaşında bir televizyon programında göründü, bundan birkaç yıl sonra da Lee Strasberg Oyunculuk Enstitüsü'ne girdi. 20 yaşındayken, babasının bir film setinde, çekim sırasında ölümüyle sarsılan Leigh, asi ve sorunlu kız kardeşinin etkisinde kaldığı yıllar boyunca, yani 30'lu yaşlarında oyunculuğu hep kişiliğinin dışavurumunda bir araç olarak kullandı. Kariyeri boyunca hep sıradışı, sorunlu karekterleri canlandıran Leigh zor rollerin oyuncusu olarak tanındı. Gerçek anlamda rol aldığı ilk film olan Eyes of a Stranger'da kör, sağır ve dilsiz bir kadını oynadı. Lise çağındaki genç kızların 'doğru dürüst' yaşayamadığı cinselliği dürüstçe anlatan 'Fast Times at Ridgemont High', Leigh'in cesur oyunculuğunun izlerinin bulunduğu ilk film olma özelliğini taşıyordu. 'The Men's Club'da bir fahişeyi, 'Under Cover'da bir polisi, 'The Big Picture'da ise genç bir yönetmeni canlandırdı. 1989 yapımı Brooklyn'e Son Çıkış (Last Exit To Brooklyn), Leigh'e büyük bir saygınlık kazandırdı, çünkü Uli Edel'in bu sosyo-politik çalışmasındaki rolü yine çok zorluydu. Bir çetenin insanları soymak için araç olarak kullandığı, çok zeki olmayan, ancak zaman geçtikçe kurtuluşu aramaya yönelen kadın rolünde Leigh'in performansı tek kelimeyle kusursuzdu. Finaldeki tecavüz sahnesi tüm bir 90'lı yıllar sinemasının en vahşi ve oynanması zor anlarını içeriyordu.
1992 yılında ünlü Fransız yönetmen Barbet Schroeder'in Single White Female'inde başrol oynadı. Ingmar Bergman'ın 'Persona'sından ilham alan filmde, sorunlu, nevrotik ve oda arkadaşını öldürmeye çalışan bir karakteri yine başarıyla canlandırdı. Filmde yine Hollywood filmleri için alışılmadık cinsel ilişki sahneleri vardı, hatta sansür korkusuyla, Leigh'in oral seks yaptığı bir sahne filmden çıkartıldı. 1993 yılında bir başka önemli yönetmenin, Robert Altman'ın Short Cuts'ında telefon seksi yapan bir kadını canlandırdı. Altman'la iyi bir dostluk kuracaklar ve 1996'da Kansas City'de de bereber çalışacaklardı. Coen Kardeşler'e bulaşmayı da ihmal etmeyen sanatçı, genç dehaların en az ilgi gören filmlerinden Bir Şirket Komedisi'ndeki (The Hudsucker Proxy) oyunculuğuyla hemen dikkat çekiyordu. Cronenberg'in Existenz’inde rol alan oyuncu, 2004'te de yükselen yıldız Christina Bale'in başrolünde olduğu The Machinist filminde oynadı.
Daha çok bağımsız filmlerde rol alan Leigh, Quentin Tarantino'nun 8. filmi The Hateful Eight'teki Daisy Domergue karakteriyle büyük beğeni topladı. En İyi Yardımcı Oyuncu dalında Oscar, Altın Küre ve BAFTA adaylıkları kazandı.
2001'de tanıştığı yönetmen Noah Baumbach ile 2005'te evlenen Jennifer Jason Leigh, 2010'da Rohmer Emmanuel adında bir erkek çocuğu sahibi oldu. 2013'te çift resmen boşandı.