Haynes, 1985 yılında Brown Üniversitesi'nden B.A. sanatta ve göstergebilimde okudu. 1987'de, şarkıcı Karen Carpenter'ın anoreksiya nervoza ile savaşına ve ardından ölümüne odaklanan, yazıp yönettiği kısa filmi Superstar: The Karen Carpenter Story ile dikkatleri üzerine çekti. Film, postmodern yaklaşımıyla, haber görüntülerini ve belgesel tarzı röportajları Carpenter'ın hayatından sahnelerin yeniden canlandırılmasıyla birleştirmesiyle dikkat çekti - Carpenter ve erkek kardeşi Richard rollerini oynayan Barbie bebekleriyle sahnelendi. Ancak Richard Carpenter, Haynes'e kendisinin ve Karen'ın grubu The Carpenters tarafından yasadışı müzik kullanımı nedeniyle dava açtığında dağıtımdan çekildi.

İlk uzun metrajlı filmi Poison (1991) için Haynes, Jean Genet'nin yazılarından esinlenen üç anlatıyı iç içe geçirdi. Film, sadece hapishanedeki eşcinsel bir adam hakkında bir hikaye de dahil olmak üzere cinsel temaları araştırdığı için değil, aynı zamanda ajansın muhafazakar gruplardan saldırı altında olduğu bir zamanda National Endowment for the Arts (NEA) fonu aldığı için tartışmalı oldu. Bu fon müstehcen işleri desteklemek için kamu fonları verdiği iddial edilen bir fondu. Haynes, çevresine alerjisi olduğuna inanan bir banliyö kadınının (Julianne Moore tarafından canlandırılan) incelikle rahatsız edici bir tasviri olan Safe (1995) ile daha fazla tanınma kazandı. Bunu, glam-rock dönemindeki ünlülerin çok yönlü bir incelemesi olan Velvet Goldmine (1998) izledi.

Cennetten Uzakta'da (2002), Haynes, 1950'lerin banliyölerinde, kocası (Dennis Quaid) karısına (Moore) ifşa ettiğinde ilişkileri zarar gören, görünüşte mükemmel evli bir çiftin hikayesini anlatmak için bir Douglas Sirk melodramının tarzını yeniden yarattı; eşcinsellikle mücadele ettiğini söyledi. Film büyük beğeni topladı; Haynes, en iyi orijinal senaryo dalında Akademi Ödülü'ne aday gösterildi ve birçok eleştirmen grubundan en iyi yönetmen ödüllerini aldı. Bir sonraki filmi, Amerikalı şarkıcı-söz yazarı Bob Dylan'ın alışılmışın dışında bir biyografisi olan ve çeşitli aktörlerin (Christian Bale, Cate Blanchett, Richard Gere ve Heath Ledger dahil) farklı sahnelerde Dylan'ı temsil eden karakterleri canlandırdığı I'm Not There (2007) idi. Haynes daha sonra James M. Cain'in aynı adlı romanından uyarlanan ve Kate Winslet'in 1930'larda Los Angeles'ta boşanmış bir anne olan kuşatılmış başlık karakterini oynadığı HBO mini dizisi Mildred Pierce'ın (2011) ortak yazarlığını ve yönetmenliğini yaptı.

2015 yılında Haynes, Patricia Highsmith'in The Price of Salt romanından uyarlanan Carol'ı piyasaya sürdü. Eleştirmenlerce beğenilen dram 1950'lerde geçiyor ve bir kadın mağaza memuru (Rooney Mara) ile yaşlı evli bir kadın (Blanchett) arasındaki romantik ilişkiye odaklanıyor. Bunu, farklı dönemlerde yaşayan ve gizli bir bağlantıya sahip iki çocuğu konu alan çok satan çocuk kitabından uyarlanan Wonderstruck (2017) izledi. Bir kimya şirketinin bir topluluğu kirlettiği iddiasıyla ilgili gerçeğe dayalı bir yasal gerilim filmi olan Dark Waters, 2019'da yayınlandı. İki yıl sonra Haynes, ufuk açıcı rock grubu hakkında The Velvet Underground belgeselini yazdı ve yönetti.