Nelson ergenlik çağında sık sık kanunla çatışıyordu. Daha sonra oyunculuğa ilgi duymaya başladı ve 1934'te Broadway'de ilk kez sahneye çıktı. İkinci Dünya Savaşı sırasında ABD Ordusu Hava Kuvvetleri'nde uçuş eğitmeni olarak görev yaparken Broadway: Army Play-by-Play (1943)'te gösterilen oyunlar yazdı. ) ve The Wind Is Ninety (1945), ikincisinde Kirk Douglas ve Wendell Corey başrolde.

1948'de Nelson, Kraft Television Theatre'da oyunculuk yaparak yeni oluşan televizyon endüstrisine girdi. İki yıl sonra yönetmenliğe başladı ve sonunda çoğu eleştirmenlerden övgüyle söz edilen yüzlerce canlı TV prodüksiyonunun yönetmenliğini yaptı. 1956'da Playhouse 90 serisi için Rod Serling'in televizyon oyunu Requiem for a Heavyweight'i yönetti; Jack Palance, menajeri tarafından kullanılan ve manipüle edilen, tepelerin üzerinde bir boksör olarak rol aldı. Çoğunlukla televizyonda gerçekleştirilen canlı dramanın en iyi örneklerinden biri olarak anılan film, yönetmenliğiyle Nelson'a Emmy Ödülü kazandırdı. Ayrıca Westinghouse Desilu Playhouse'da yayınlanan Komik Takım Elbiseli Adam (1960) filmindeki çalışmasıyla da Emmy adaylığı aldı.

Nelson, ilk filmi için Requiem for a Heavyweight'in (1962) büyük beğeni toplayan uyarlamasını yönetti. Anthony Quinn başrolde rol aldı ve Jackie Gleason onun sömürücü menajeriydi; Mickey Rooney ve Julie Harris de yardımcı rollerde dikkate değerdi ve Muhammed Ali (o zamanlar Cassius Clay olarak biliniyordu) bir boksör olarak küçük bir rol oynadı. İnanç meselelerini araştıran, iyi gözlemlenen bir drama olan Tarladaki Zambaklar (1963) daha da başarılıydı. Sidney Poitier, Arizona'daki bir grup Alman rahibenin bir şapel inşa etmesine yardım etmeyi kabul ettiğinde Amerika Birleşik Devletleri'ndeki seyahatleri kesintiye uğrayan bir emektar olarak rol aldı. Poitier performansıyla en iyi erkek oyuncu dalında Akademi Ödülünü kazanan ilk Afrikalı Amerikalı oldu ve film en iyi film dalında aday gösterildi.

Eksantrik ama sevimli bir askeri drama olan Soldier in the Rain (1963), Steve McQueen, Gleason ve Tuesday Weld'in başrollerini paylaştı. Sırada, Glenn Ford ve Rod Taylor'la yapılan bir uçak kazası soruşturmasını konu alan bir gerilim filmi olan Fate Is the Hunter (1964) vardı. Sevimli Baba Kaz'da (1964), Cary Grant, İkinci Dünya Savaşı sırasında Güney Denizi'ndeki bir adada bir plaj serserisi olarak karşımıza çıktı. 1966'da Nelson, James Garner ve Poitier'nin başrollerini paylaştığı Duel at Diablo ile westernlere adım attı. Nelson daha sonra Daniel Keyes'in klasik bilim kurgu öyküsü "Flowers for Algernon"un popüler bir uzantısı olan Charly (1968) ile Cliff Robertson'ı en iyi erkek oyuncu Oscar'ına götürdü. 1961 televizyon uyarlamasındaki rolünü tekrarlayan Robertson, bilim adamlarının ona deneysel bir ilaç vermesinin ardından geçici olarak dahiye dönüşen zihinsel engelli bir adamı canlandırdı.

Nelson'ın sonraki filmleri de başarılı olamadı. Belki de en çok konuşulanı, ABD ordusunun 19. yüzyılda Yerli Amerikalılara yönelik katliamları hakkında Vietnam Savaşı sırasındaki ABD politikasıyla paralellikler kuran aşırı şiddet içeren bir açıklama olan Soldier Blue (1970) idi. Aynı zamanda kırsal bir Güney kasabasında bir Afrikalı Amerikalının (Jim Brown tarafından canlandırılıyor) şerif seçilmesinin ardından patlak veren gerilimleri konu alan bir drama olan …tick…tick…tick (1970) ile ırk ilişkilerini keşfetmeye devam etti. Nelson, apartheid döneminde Güney Afrika'da geçen The Wilby Conspiracy (1975) filminde Poitier ile yeniden bir araya geldi. Poitier, her ikisi de kanun memurlarından kaçmaya çalışırken aranan bir İngiliz'le birleşen bir aktivisti canlandırdı; Film kısaca toplumsal konulara değinse de temelde bir kovalamaca filmiydi. Nelson daha sonra Alice Childress'in Los Angeles'taki sorunlu bir gençle ilgili romanından uyarlanan A Hero Ain't Nothin' but a Sandwich (1978) filminde Cicely Tyson ve Paul Winfield'ın da aralarında bulunduğu ağırlıklı olarak Afrika kökenli Amerikalı oyunculardan oluşan bir kadroyla çalıştı. Son iki filmi televizyon için yapılmış yapımlardı: Poitier rolünü Billy Dee Williams'ın üstlendiği Christmas Lilies of the Field ve Thomas Wolfe'un otobiyografik romanından uyarlanan You Can't Go Home Again (her ikisi de 1979).