İlk büyük filmi aynı zamanda senaryo yazarlığı ikilisi Age & Scarpelli ile ilk ortak çalışması oldu. Uluslararası alanda daha çok Madonna Caddesi'ndeki Büyük Anlaşma olarak bilinen I soliti ignoti (1958), komik bir başyapıttı, İtalya'da ve dünya çapında bir başarıydı. İngiliz Ealing Komedilerinden etkilenen film, Asfalt Ormanı ve Rififi gibi popüler soygun filmlerinin sahtesini yaptı. Film aynı zamanda Vittorio Gassman, Claudia Cardinale ve Marcello Mastroianni'nin yer aldığı oyuncu kadrosuyla da dikkat çekiyor. Bir sonraki büyük başarısı, başrollerini Alberto Sordi ve Vittorio Gassman'ın paylaştığı Büyük Savaş'tı. Monicelli, savaşa yönelik hicivli bir yaklaşımı (İyi Asker Svejk'i anımsatarak) siper savaşının ayrıntılı tarihsel yeniden canlandırmasıyla birleştirdi. Film, Venedik Film Festivali'nde Altın Aslan ödülünü aldı ve En İyi Yabancı Film dalında Oscar'a aday gösterildi.

Monicelli daha sonra kişisel çalışmalarını ticari ücretlerle değiştirdi. Marcello Mastroianni'nin 20. yüzyılın başlarında Torino'da işçi örgütleyicisi olarak oynadığı Organizatör, bazıları tarafından 60'ların en iyi İtalyan filmleri arasında sayılıyor. Carlo Ponti'nin Boccaccio '70, Renzo ve Luciana adlı kitabına küçümsenen katkısı, İtalya'nın ekonomik mucizesi sırasında fabrika yaşamının saçmalığına dokunaklı bir bakış. Casanova '70, İtalyan komedisine bir geri dönüştü ve bu sefer 60'ların ortalarında Avrupa'daki erkeklerin cinsel kaygısının parodisini yapıyordu. Bu dönemde Monicelli'nin ticari açıdan en başarılı çalışmaları arasında Brancaleone serisi vardı. Düzenli olarak birlikte çalıştığı yazarlar Age & Scarpelli, aktör Vitttorio Gassmann ve görüntü yönetmeni Carlo Di Palma (Michelangelo Antonioni ve Woody Allen için çalışacak); bu filmler Avrupa Orta Çağının absürt kronikleriydi.

Monicelli'nin filmleri İtalyan izleyiciler arasında popülerliğini korudu. Amici Miei (1975), İtalyan gişesinde Jaws'ın önünde bitirme onuruna sahip oldu. Daha sonraki çalışmaları arasında Natalia Ginzburg (Caro Michele) ve Luigi Pirandello'nun (Marcello Mastroianni'nin oynadığı The Two Lives of Mattia Pascal) eserlerinin edebi uyarlamaları da vardı. Monicelli 90'lı yıllara kadar film yapmaya devam etti; daha sonraki çalışmaları genellikle daha büyük bir incelik ve olgunluk sergiliyordu. Ömrü boyunca solcu olan Monicelli, modern İtalya'yı şiddetle eleştirdi ve sıklıkla sağ kanat karşıtı protestolara katıldı. 2006'da çektiği son filmi Çölün Gülleri, İtalya'nın 1940'larda Libya'daki askeri varlığını araştırarak günümüz Ortadoğu krizini eleştirdi.

Prostat kanseri hastası olan Monicelli, 2010 sonlarında Roma'daki San Giovanni hastanesine kaldırıldı. 29 Kasım 2010'da 95 yaşındayken hastanenin penceresinden atlayarak intihar etti.