David 'Noodles' Aaronson ve arkadaşları 20'lerin New York'un da beraber büyümüşlerdir. 30'larda gangster dünyasında fırtına gibi esen sıkı dostlar zamanla dağılırlar. Fakat 60'ların sonunda Aaronson New York'a geri dönecek ve geçmişiyle yüzleşecektir.Birlikte büyüyen bir grup Yahudi arkadaşın, gangster dünyasına adım atmasıyla geçirdiği aşamaları ve sonrasını konu edinen film, Spagetti Western'lerle ünlü Sergio Leone'nin çoğu İtalyan bir ekiple, bir çok sahnesini Avrupa'da çektiği bir yapım. Hollywood'un yazılı olmayan kurallarının işlemediği, ahlak muhasebesi ve dersler içermeyen, duygusal olabildiği kadar sert de olabilen bir film. Nihayetinde unutulmaz müzikleri ve Robert de Niro'lu kadrosuyla da çoktan klasikler arasında yerini almış durumda.

Betty Elms, en büyük hayali Hollywood'da meşhur bir aktrist olmak olan bir kadındır. Bunun için Hollywood'a doğru bir yolculuğa çıkmıştır. Burada kendi hayatında mükemmel bir noktaya ulaşmış olan bir kadınla tanışır ve onun başarılarına hayran kalır. O bayan da Betty'den hoşlanmaya başlar ve aralarında gizemli ve oldukça erotik bir münasebet başlar. Mulholland kavşağında bir trafik kazası gerçekleşir. Bilinç ve bilinçaltı birbirlerine karışırlar. Tüm bu hayatlar, birbirlerine gireceklerdir.Hırs‚ kompleks‚ ego tatmini‚ kişilik bozuklukları‚ hayallerin kurgulanması‚ şizofrenik hareketler...Mulholland Dr. psikolojik gerilim adına izlenebilecek en kaliteli çalışmalardan biri.

Los Angeles'da yaşayan ve bir gece kulübünde caz saksafon çalan Fred Madison(Bill Pullman ) adlı bir adamın başından geçen garip olaylarla başlıyor.Karısı Renee'nin(Patricia Arquette ) kendisini aldattığı paranoyasıyla yaşayan Madison, evinin dışarıdan kamerayla çekilmiş görüntülerinin yer aldığı bir kaset alır. Ardından bu sefer evin içininin çekildiği bir kaset daha alan Madison, daha sonra karısıyla yatak odasındaki görüntülerinin yer aldığı üçünücü bir kaset daha alır. Bu sırada karısının, daha önce hiç tanımadığı bir arkadaşının partisine katılan Madison, burada kendisini tanıdığını ve şu anda evinde olduğunu söyleyen garip bir adamla(Robert Blake) tanışır. Ertesi gün karısının evde ölü olarak bulunması üzerine zanlı durumuna düşen Madison, aleyhine olan deliller üzerine, karısını öldüren kıskanç koca suçlamasıyla hapse atılır. Karısının öldürülmesine dair hiçbir şey hatırlamayan Madison, gelişen olaylar karşısında ne yapacağını bilemez. İşte tam bu sırada dört duvar arasında tıkılıp kalan Madison, bir anda ortadan kaybolur ve yerine Pete Dayton(Balthazar Getty) adlı genç bir adam geçer. Dayton, arabasının bakımını sadece kendisine yaptıran bir gangsterin Alice adlı sevgilisine aşık olan bir genç bir oto tamircisidir. Alice ile birlikte gangsterlerin elinden kaçmaya çalışan Dayton, sevgilisinin, kirli geçmişinden kurtulması için, Alice'i fahişe olmaya iten adamı öldürmeye karar verir.

Bir kadının Los Angeles'ın dışında bulunan Inland Empire'daki garip ve gizemli olaylarla ilgisini anlatan filmde David Lynch sahneleri çekimlerden önce yazdığı için tam anlamıyla filmin bir senaryosu bulunmamaktadır.