River Phoenix, River Jude Bottom adıyla Madras, Oregon'da doğdu. Hippi bir ailenin ilk çocuğu olan River'ın daha sonra Rain, Joaquin, Liberty ve Summer adlı kardeşleri dünyaya geldi. Ailesinin Children of God adlı bir tarikata katılmasının ardından misyonerlik yapan ailesiyle birlikte Güney Amerika'nın birçok ülkesinde yaşadı. Daha sonra ABD'ye geri döndüler. 1979'da aile soyadını Phoenix olarak değiştirdi.

1980'de sokaklarda kardeşleriyle birlikte şarkı söylerken keşfedilen River Phoenix, sinema dünyasına küçük rollerle adım attı. 1985'te Genç Astronotlar'da ilk başrolünü aldı. River'ın bu başarısı sayesinde diğer kardeşleri de dizilerde ve sinema filmlerinde yavaş yavaş boy gösteriyorlardı. 1986'da Benimle Kal (Stand by Me) filminde oynadı. Stephen King'in Ceset öyküsünden sinemaya uyarlanan film, 4 tane ergenlikte olan gencin bir ceset bulmak için geçirdikleri macerayı anlatıyordu. Yönetmen Rob Reiner, River Phoenix'e 4 çocuğun en olgunu ve o küçük çetenin lideri rolünü verdi. Film büyük bir başarı kazanırken River Phoenix'te eleştirmenler tarafından çok beğenildi ve artık bir şöhret oldu.

River ve ailesi, gelecek film için seneryoları çok dikkatli okuyorlardı. Birçok seneryo içinde Sivrisinek Sahili'ni kabul ettiler ve bu film de 1986'da yayınladı. River filmde Harrison Ford ve ilk kız arkadaşı olan Martha Plimpton ile oynamıştı. Bu sırada kardeşleri Rain, Summer ve Leaf filmlerde oynamaya devam ediyordu.

Artık bir genç olan River Phoenix 1988'te Uzun Bir Gece adlı filmde bir serseriyi oynayarak çocuk rollerinden ayrıldığını göstermişti. Film sırasında film müziğini yapmakla uğraşan River Phoenix müzikteki yeteneği ile de dikkat çekti ve kardeşi Rain ile birlikte Aleka's Attic adlı bir müzik grubu kurdu.

Aynı yıl önceki filminin tam tersi olarak yeni filmi Casus Aile'de dürüst bir çocuğu oynadı. Rol arkadaşı Sidney Poitier ile iyi bir arkadaşlık kurdu. Poitier ona hep hayat hakkında nasihatlar veriyordu. Yine aynı yıl Boşu Boşuna filminde sevgilisi Martha Plimpton ile oynadı.

Bu yoğun film temposu arasında babası ile sürtüşmeler yaşıyordu ve baskı hissediyordu. Bu dönemlerde kendini müziğe verdi. 1989'da Harrison Ford'un küçüklüğü yani Indiana Jones'un küçüklüğü olarak Indiana Jones: Son Macera filminde kısa bir rol aldı. Filmden sonra grubu Aleka's Attic ile bir turneye çıktı.

1989'da River, Boşu Boşuna ile En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu Oscar'ına aday gösterildi. Törene sevgilisi ve rol arkadaşı Plimpton ile gitti ancak ödülün sahibi olamadı. Ölümüne Sevmek filmi çekimleri sırasında da sevgilisinden ayrıldı. 1990'da yayınlanan filmden sonra Sue Solgot ile çıkmaya başladı, grubuna ağırlık verdi ve zamanını ailesiyle geçirdi.

90'lı yılların başında My Own Private Idaho, Sneakers gibi filmlerde oynayan Phoenix, son olarak The Thing Called Love filmini tamamladı. Bu filmde tanıştığı aktris Samantha Mathis ile birlikte olmaya başladı.

31 Ekim 1993'te West Hollywood'da Johnny Depp'in de sahipleri arasında olduğu The Viper Room adlı gece kulübüne gelen River Phoenix, solisti olduğu Aleka's Attic adlı grupla sahne almak üzere hazırlanırken kalp krizi geçirerek yere düştü. Kardeşlerinin ve etraftakilerin tüm müdahalelerine rağmen hayata döndürülemeyen Phoenix, kaldırıldığı hastanede hayatını kaybetti. Yapılan otopside Phoenix'in yüksek dozda eroin ve kokain aldığı anlaşıldı.

Cesedi yakılan Phoenix'in külleri, ailesinin Florida'da yaşadığı çiftliğin etrafına savruldu. Dönemin en revaçta genç aktörlerinin başında gelen Phoenix yaşasaydı Vampirle Görüşme, Günlük gibi filmlerde oynayacaktı.