Wisconsin'in Kenosha kentinde, Richard Head Welles ve Beatrice Ives Welles çiftinin oğlu olarak doğdu. Welles 2 yaşındayken yetişkin bir insan gibi konuşabiliyor, 3 yaşındayken her şeyi okuyabiliyor, 5 yaşındayken Shakespeare'in oyunlarını ezbere biliyor, vasisi tarafından kendisine hediye edilen kukla takımıyla Kral Lear'ı tek başına oynuyordu. 9 yaşındayken babasıyla çıktığı gezide Dünya'nın dörtte üçünü dolaşmış olan Welles, bu arada resim yapmayı öğreniyor, ünlü büyücü Houdini'den illüzyon dersi alıyordu. 10 yaşındayken Wisconsin gazetelerinden birinde kendisinden; 'Karikatürcü, oyuncu, şair ve sadece 10 yaşında' diye bahsediliyordu. 18 yaşındayken, okuduğu kolejdeki öğretmeni olan Roger Hill'le birlikte Shakespeare'in yazılmış bütün oyunlarını bir araya getiriyor ve Welles'in resimleriyle süslü olan 'Herkes için Shakespeare' adındaki bu baskı özellikle Amerikan kolejlerinde büyük ilgi uyandırarak 90.000 satıyordu. Annesi o sadece 9 yaşındayken, babası ise 15 yaşındayken öldü.

Bir süre resim üzerine çalıştıktan sonra oyunculuk yapmaya başladı. 1934'te ilk evliliğini yaptı. Bir süre radyoda da çalıştı. Sonra, 1938 yılındaki ünlü "Dünyalar Savaşı"nın radyo tiyatrosunda Amerikalıları dünyayı Marslıların istila ettiğine inandıracak yetenekte bir sunum yaptı. 1941'deki ilk filmi Yurttaş Kane (Citizen Kane) ileride çok büyük ün yapacak olmasına rağmen, o sıralar Welles'e yüklüce bir para kaybettirdi. Daha bu ilk filmiyle, Welles o zamana kadarki sinema gelişimine yepyeni bir yön vermiş ve yenilikler getirmiştir. Özellikle, sinemanın anlatım potansiyelini ve yollarını farklı bir kompozisyonda kullandığı için bu film önemliydi. Bu nedenlerden ki, "Yurttaş Kane" filmi birçokları tarafından "bugüne kadar yapılmış en iyi film" payesini almıştır. Ayrıca, bu ilk filminde oyuncu olarak da bulunmuş ve performansıyla da beğeni toplamıştır. Yine de, Orson Welles, Hollywood'da tutulmadığı için Avrupa'ya gitmiştir. Her ne kadar sonraki filmleri de Amerika söz konusu olduğunda pek başarılı olamamış olsalar da, en azından ticari açıdan, özellikle Avrupa'da çok tutulmuş ve birçok ödül almıştır. 10 Ekim 1985'te Los Angeles'ta meslektaşı Yul Brynner ile aynı günde vefat etmiştir. Mezarı ise İspanya'nın Endülüs Özerk Bölgesi'nde bulunan küçük bir yerleşim birimi olan Ronda'dadır. Sözleri; "Ben gençliğin ne demek olduğunu bilirim, ama sen yaşlılığın ne demek olduğunu bilemezsin" şeklinde olan I Know What It Is To Be Young adlı şarkısıyla klasikler arasına yerleşmiştir.

Orson Welles 3 kez evlendi. İlk evliliği Virginia Nicholson ile oldu. İlk kızı Christopher 1938'de doğdu. İkinci evliliğinde ise dönemin yıldız oyuncusu Rita Hayworth ile 1943'ten 1947'ye dek evli kaldı, 2. çocuğu Rebecca Welles (1944-2004) bu dönemde doğdu. 1955'te evlendiği İtalyan aktris ve asilzade Paola Mori ile ölümüne dek resmen evli kalsa da 1960'lı yıllardan itibaren ayrı yaşamıştı. Bu evlilikten 1955'te doğan 3. çocuğu Beatrice Welles de bir dönem oyunculuk yapmıştır.