Vitti, Ettore Scola'nın "Ridere Ridere Ridere" (1954) filminde ilk sinema deneyimini kazandı. İlk önemli rolü ise Mario Amendola'nın '"Le dritte"' (1958) filmindeydi. 1957'de Michelangelo Antonioni'nin yönetiminde Teatro Nuovo di Milano topluluğuna katıldı. Daha sonra Antonioni'nin uluslararası ün ve ödüller kazanan, alışılmışın dışında, radikal L'avventura (1960) filminde önemli bir rolü üstendi. Beyazperdedeki görüntüsü "büyüleyici" olarak tanımlanan Vitti, Antonioni'ye filmin bütçesini oluşturmasında yardımcı olmasıyla ve zorlu çekim mekanlarında hiç yanından ayrılmamasıyla da hatırlanır. Antonioni'nin, L'avventuraya benzeyen tarz ve konularıyla dört filmden oluşan bir seri oluşturan La notte (1961), L'eclisse (1962), ve Il deserto rosso (1964) filmlerindeki rolleriyle de çok olumlu eleştiriler aldı.
1960'ların sonlarından beri Monica Vitti Antonioni'nin anlaşılması zor tarzını bırakıp yeniden eğlenceli komediler yapmaya başladı. Alberto Sordi'nin yönettiği Polvere di stelle (1973) filminde ve Marcello Mastroianni'yle birlikte rol aldığı Ettore Scola'nın Dramma della gelosia filminde bu yolla başarılı oldu. Hollywood'daki deneyimi ise Terence Stamp ile birlikte oynadığı Modesty Blaise filmindeki başrolüdür. Bond filmlerinin bir parodisi olarak nitelendirilen bu film, sert eleştiriler alarak, orta düzeyde bir film olarak değerlendirilmiştir.
1970'lerin ikinci yarısından sonra, Monica Vitti daha az rol teklifi almıştır. Vitti'in son dönemde rol aldığı filmler çoğunlukla uluslararası dağıtıma çıkmayan İtalyan yapımlarıdır. Bunların arasında Luis Buñuel'in Le Fantôme de la liberté (1974) filmi dikkat çeker. 1975'te Barbara Bouchet ile birlikte rol aldığı L'Anantra all'arancia isimli fars seks komedisinin ardından 15 yıl sonra, 1980'de Antonioni ile yeniden bir araya gelerek Il mistero di Oberwald filminde oynar. 1989'da yazıp, yönetip, oynadığı Scandalo Segreto filmi sinemadaki kariyerini noktalar.
1986'da tiyatroya geri dönerek oyuncu ve öğretmen olarak çalışmaya başlar. 1990'larda televizyon için yazarlık ve yönetmenlik yapar. L'avventura filmini anma pulları üzerinde yer alır. 1993'te Créteil (Fransa) Uluslararası Kadın Filmleri Festivali'nde "Festival Onur Ödülü"nü alır. 1995'te 1968'den beri birlikte yaşadığı Roberto Russo'yla evlenir. Vitti Alzheimer hastalığına bağlı komplikasyonlar nedeniyle 2 Şubat 2022'de 90 yaşında öldü.