1964'te İtalya'nın orta kesiminde, Perugia yakınlarındaki Città di Castello'da doğdu. Brunella Briganti ve Pasquale Bellucci çiftinin tek çocuğudur. 13 yaşında modellik yapmaya başladı, önce Milano, sonra da Paris'te kısa sürede ünlü bir modele dönüştü. 1990'ların başında oyunculuğa da başladı. Bazı küçük rollerin ardından Francis Ford Coppola'nın Bram Stoker's Drucula filminde Dracula'nın gelinlerinden biri olarak gözükmesiyle adını daha çok duyurdu.
1996 yapımı Apartman (L'appartement) filmiyle En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu dalında César'a aday gösterildi. Güzelliği, oyunculuğundan daha fazla değerlendirme konusu olsa da özellikle Malena ve Dönüş Yok filmlerindeki performansı beğeni toplamıştır. Asteriks ve Oburiks: Görevimiz Kleopatra filminde Kleopatra'yı canlandırdı. Matrix serisinin 2. ve 3. filmlerinde Persephone karakteriyle takdir kazandı. 2006 Cannes Film Festivali'nde jüri üyeliği yaptı. 2010'da bir başka Hollywood filmi Sihirbazın Çırağı'nda Veronica'yı canlandırdı. 2015 yapımı 24. James Bond filmi Spectre'da Lucia Sciarra karakteriyle yer aldı. 2016 yılında Emir Kusturica'nın Aşk ve Savaş (On the Milky Road) filminde başrolü yine Kusturica'yla paylaştı.
1990-1994 arasında Claudio Carlos Basso ile ilk evliliğini yaptı. 1999'dan 2013'e kadar Fransız aktör Vincent Cassel ile evli kalan Bellucci, Deva (d. 2004) ve Léonie (d. 2010) adında 2 kız çocuğu dünyaya getirdi.
Tipik bir Akdeniz kadını vücuduna sahip olan Monica Bellucci, aktrislerin çok zayıf olmasını isteyen Hollywood Film Sektörü'nde çalışmak üzere Amerika'ya taşınmak istemediğini birçok röportajında belirtmiş ve "Orada asla yaşayamazdım, gençlik ve güzelliği saplantı haline getirmişler. Yemek yemeyi seviyorum, bu kimin umrunda, ben doğal bir kadınım" demiştir. Ünlü İtalyan aktrisler Sophia Loren ve Claudia Cardinale'nin, oyunculuğunun esin kaynakları olduklarını söylemiştir. Başarılı oyunculuğunun yanı sıra Monica Bellucci, Avrupa ve Amerika dergileri ve internet siteleri tarafından birçok defa "En Güzel" ve "En Seksi" kadın seçilmiştir.