Coraopolis, Pennsylvania'da 7 kardeşin en küçüğü olarak doğan Keaton'ın babası inşaat mühendisi, annesi ev hanımıydı. Kent State Üniversitesi'nde 2 yıl hitabet eğitimi alsa da okulu bırakıp Pittsburgh'e taşındı. Televizyon programlarında küçük parodilerde oynayarak kendini kanıtlamaya çalıştı. Oyunculuğa 25 yaşında rol aldığı bir TV dizisi ile başladı. Adının ünlü aktör Michael Douglas'la karıştırılma ihtimali nedeniyle o yılların ünlü aktrisi Diane Keaton'dan esinlenerek Michael Keaton adını kullanmaya başladı. 

Michael Keaton bir süre TV dizileri ile oyunculuğa devam ettikten sonra sinemaya geçti ve 1982'de Night Shift filmiyle beyazperdeye adım attı. Bir süre sinema ve televizyonu birlikte götüren Keaton, daha çok komedi filmlerinde rol aldı. Büyük çıkışını 1988 yılında yaptı. Tim Burton'un bugün klasikleri arasında gösterilen Beetlejuice (Beter Böcek) filminde, filme adını veren başrol karakterini canlandırdı. Kadrosunda Michael Keaton’un yanı sıra Alec Baldwin ve Geena Davis gibi isimlerin de bulunduğu film, ülkemizde hala çok beğenilmektedir.

Michael Keaton bu filmden sonra Beter Böcek filminde beraber çalıştığı Tim Burton ile yeni bir proje üzerinde çalışmaya başladı. Ünlü çizgi roman serisi 'Batman'in sinema versiyonu olarak tasarlanan filmin yönetmeni ve Tim Burton olacaktı ve 'Batman' rolü için baştan beri Keaton’u düşünmüştü. Ancak bu karar açıklandığında Batman hayranlarından büyük bir tepki gelmişti. Birçok kişi komedyen olark tanınan Keaton’un Batman rolüne uygun olmadığı düşünüyordu. Ancak Keaton kendisine güvenen Burton’un yüzünü kara çıkarmadı ve zengin ve güçlü Bruce Wayne'i başarılı bir oyunculukla perdeye taşıdı.

Daha sonraki Batman filmlerinde de rol alması için astronomik ücretler teklif edilen Keaton, yönetmen koltuğunda Tim Burton oturmayacağı için diğer Batman serilerinde rol almadı. Onun yerine Val Kilmer ve George Clooney gibi isimlerle çalışıldı. 2000'li yıllarda daha düşük profilli filmlerde yer alan Keaton, yine de üretkenliğini hiç kaybetmedi. 2014 yapımı Inarritu filmi Birdman ile kendini bir kez daha ispat etti ve adeta küllerinden doğdu. Aynı yıl Robocop'un yeniden çevriminde başrolde oynadı. 2016 yapımı The Founder filminde McDonalds'ı bir dünya markası yapan Ray Kroc'u canlandırdı.

1982 yılında Caroline McWilliams (1945-2010) ile evlenen Michael Keaton'ın 1983 doğumlu Sean adlı bir oğlu vardır. 1990'da eşinden boşanan ünlü oyuncu, 90'lı yılların ortalarına kadar Courteney Cox ile birlikte oldu.