Bermuda'da doğan Lena Headey, 8 yaşında iken Huddersfield, West Yorkshire, İngiltere'ye taşındı. Kuaför olmak istiyordu. İngiltere'deki "Rose School of Acting"den mezun oldu. 1992 yılında Waterland isimli filmde Jeremy Irons'ın karısının gençlik halini canlandırdığı "Genç Mary" rolüyle dikkatleri üzerine çekti. Possession, Onegin, Gossip, Imagine Me & You gibi filmlerde yer aldı. Oyuncu Piper Perabo ile iki filmde birlikte oynadı: The Cave'de filmin oyuncu kadrosundaki tek kadın karakterler bu ikili tarafından canlandırıldı. Imagine Me & You da ise Perabo ve Headey iki sevgiliyi canlandırdı. Zack Snyder'ın 300 filminde Gorgo rolüyle yer aldı.
2008'de yayınlanan Terminator: The Sarah Connor Chronicles dizisindeki Sarah Connor rolüyle adını duyuran Headey'nin büyük şöhreti Game of Thrones'daki Cersei Lannister rolüyle geldi. 300'ün devamı 300: Bir İmparatorluğun Yükselişi, filminde Gorgo'yu tekrar canlandırdı.
Vücudunda birçok dövme bulunan Headey'in bir dövmesinde Thai dilinde Jason yazmaktadır. Bunun sebebi aktör Jason Flemyng ile, uzun yıllar bir ilişki yaşamış olmasıdır. 2005'te evlendiği Peter Loughran ile 2010'da Wylie Loughran adında bir erkek çocuğu sahibi oldu. 2013'te ise ayrıldılar. 2015'te erkek arkadaşı Dan Cadan ile ilişkisinden Teddy adında bir başka erkek çocuğu daha dünyaya getirdi.