Koyu Katolik bir İrlandalı ailenin dördüncü çocuğu olarak dünyaya gelen John Cusack'ın babası Dick Cusack (1925-2003) da oyuncu ve belgeselciydi. Dört kardeşi Joan, Susan, Ann ve Bill de oyunculukla uğraşmışlardır. Annesi Ann Paula "Nancy" Cusack ise bir zamanlar matematik öğretmenliği yapmış siyasi bir aktivistti.

Eğlence dünyasına girmeye çok erken yaşlarda heves eden Cusack, 8 yaşındayken tiyatro ve sinemaya birçok Chicago'lu yıldız kazandıran Piven Theatre'daki oyunculuk çalışmalarına katıldı. On iki yaşına geldiğinde film endüstrisinin sihirli dünyasına yelken açan aktör, radyo ve ticari filmler için seslendirme yapmaya başladı. Beş sene sonunda ilk defa kamera karşısına geçen Cusack, bir gençlik komedisinde rol aldı.

80'li yıllarla birlikte kamera karşısına daha fazla çıkmaya başlayan genç aktör, deneyimini arttırdıkça yeteneğini de konuşturmaya başladı. Bu yıllarda hatırda kalan filmlerde rol alan aktör, "Sixteen Candles", "Better of Dead", "The Sure Thing", "The Journey of Natty Gann" adlı filmlerde oynadı. Cameron Crowe'un 80'lerin klasiği haline gelen Say Anything'de Lloyd Dobler karakterini canlandıran Cusack, ilk defa kendisine yakın bir karakteri oynama şansını buldu. Dönemin "Stand By Me" ve "Broadcast News" gibi beğeni toplayan filmlerinde başarılı bir grafik çizen Cusack, gelecek vadeden oyuncular arasına girdi. Giderek daha iyi rol teklifleri almaya başlayan aktör, en önemli olgun rolünü Martin Scorsese'nin "The Grifters" adlı filminde oynadı. Birlikte oynadığı Angelica Huston ve Annette Benning'in Oscar'a aday gösterildikleri filmde bu iki usta oyuncuya rağmen dikkat çekmeyi başaran genç aktör, özellikle eleştirmenlerden tam not aldı. Ertesi yıl yönetmenliğini James Spader'ın üstlendiği "True Colors" adlı dostluk ve sadakat temalı filmde Peter Burton karakterini canlandıran Cusack, artık yeteneğini ve tecrübesiyle kendini ispat etmiş Hollywood'un sayılı birkaç genç yıldızından biri haline geldi.

Özellikle bağımsız Amerikan sinemasına ağırlık veren Cusack, düşük bütçeli bağımsız filmlerin hem sinema dili anlamında hem de dürüstlük anlamında daha kaliteli olduğunu belirtmiştir. Eğlence dünyasının perde arkasını konu alan "The Player"da kendisini canlandıran Cusack, 1993 yılında Money for Nothing'de inanılmaz bir performans sergileyerek bir kez daha ne kadar yetenekli bir oyuncu olduğunu gösterdi. Sinema kariyeri boyunca tıpkı kardeşi gibi genellikle yan rollerde oynayan Cusack, bunun kendisinin değil yapımcıların tercihi olduğunu belirtiyor. Hollywood'un tipik kahramanlarından biri olacak kadar yakışıklı ve cool olmadığını söyleyen genç aktör, ayrıca tek kalemde çizilen karakterleri canlandırmaktan haz etmediğini vurgulamıştır.

1994 yılında ünlü yönetmen Woody Allen'ın "Bullets Over Broadway" adlı filminde başrolü canlandıran Cusack, artık başrollerin aranan ismi haline geldi. Al Pacino ile "City Hall" adlı filmde muhteşem bir oyunculuk gösterisi sergileyen aktör, kendisi için tam bir dönüm noktası sayılabilecek Grosse Pointe Blank'in başrolünün yanı sıra senaryo ve yapımcılığını üstlendi. 1997 yılında John Malkovich, Nicolas Cage gibi ünlü aktörlerle birlikte yılın en iyi yaz filmi olan Con Air'de rol alan Cusack, ticari filmler serisine seslendirme yaptığı "Anastasia" ile devam etti. Farklı bir bakışı olan ve bunu dürüstçe yansıtabilen filmlerde oynamayı tercih ettiğini söyleyen aktör, hiçbir filminde oynadığı için pişmanlık duymadığını belirtiyor. 1998 yılında Oscar adaylı Vietnam filmi The Thin Red Line'da sağduyulu bir askeri canlandıran Cusack, dev bir oyuncu kadrosuna sahip bu filmde yine ustalığını konuşturdu. Aynı yıl içerisinde bir Aidan Quinn yapımı olan This Is My Father'da başrol oynayan Cusack, ertesi yıl Billy Bob Thornton ile birlikte Mike Newell'in "Pushing Tin" ve oldukça ilginç bir bağımsız yapım olan "John Malkovich Olmak" (Being John Malkovich) filmlerinde rol aldı.

Cusack, çekimleri 2000 yılı başlarında tamamlanan ünlü İngiliz yönetmen Stephen Frears'ın "High Fidelity" filminde Rob Garden adlı bir plak satıcısını canlandırdı. Aktör, aynı zamanda filmin senaryo ve yapımında da görev aldı. Ardından Julia Roberts, Billy Crystal ve Catherine Zeta Jones'un da yer aldığı güçlü bir kadroyla "Gözde Çift" (America's Sweethearts) filmi için kamera karşısına geçen aktörün 2001 yılında rol aldığı bir diğer çalışma, "Tesadüf" (Serendipity) isimli romantik komedi oldu. 2009 yılında Roland Emmerich'in felaket filmi 2012'de başrolde oynadı. 2013 yapımı The Butler'da ise Amerikan Başkanı Richard Nixon'ı canlandırdı. 2014'te gösterime giren Aşk ve Merhamet (Love and Mercy) filminde Beach Boys grubunun kurucusu Brian Wilson'a hayat verdi.