1962'de Evanston, Illinois'da doğdu. Babası Dick Cusack (1925-2003) da sinema dünyasındaydı, annesi Nancy ise matematik öğretmeniydi. 4 kardeşi Susan, John, Ann ve Bill de profesyonel düzeyde oyunculuk yapmıştır. Evanston'da koyu bir Roman katolik olarak yetişen Joan, Evanston's Piven Theater'de erkek kardeşi John'la beraber aktörlük dersleri alır. 18 yaşında 'My Bodyguard' filminde Matt Dillon'la küçük bir rolde kamera karşısına geçen Joan, filmden sonra Wisconsin Üniversitesi İngilizce bölümüne yazılır. Ark komedi kumpanyasında kendini yetiştiren aktris, 85 yılında Saturday Night Live şovunda kameranın karşısına bir kahve dükkanı sahibesi rolü ile çıkar.

En iyi skeçlerin kadınlar yerine, erkeklere verilmesi sanatçıyı kızdırır. Sezon sonunda işi bırakan Joan, 'Broadcast News' filminde Holly Hunter'le oynar. Melanie Griffith'le beraber oynadığı 'Working Girl' filmindeki üstün performansı sanatçıya Oscar'da En İyi Yardımcı Aktris adaylığı getirir. 'Married to the Mob'da Michelle Pfeiffer'la, 'Men don't leave'de Jessica Lange'le ve 'Hero' filminde de Geena Davis'in yanında yardımcı aktris olarak görünen Joan, sonunda 'My blue Heaven' filminde Steve Martin'le başrolleri paylaşır. Filmden sonra Chicago'ya yerleşen yıldız, '93 yılında avukat Richard Burke'le evlenir. 97 yılında kardeşi John'la 'Grosse Pointe Blank' black komedisinde görünen aktris, aynı yıl çevirdiği 'In & Out filmiyle En İyi Yardımcı Oyuncu dalında Oscar'a aday gösterildi. 1999 yılında Tim Robbins'in de başrolde oynadığı 'Arlington Road' filminde aktörün karısı rolüyle izleyici karşısına çıktı.

1993'te avukat Richard Burke'le evlendi. Bu evlilikten Dylan John (d. 1997) ve Miles (d. 2000) adlı iki çocuğu oldu.