Franco, Kaliforniya'nın Palo Alto şehrinde dünyaya geldi. Annesi aslen Yahudi olmasına rağmen Yahudi olarak yetiştirilmedi. Palo Alto da Tom ve Dave isimli iki erkek kardeşiyle büyüdü. Bölge okulu olan Palo Alto Lisesi'nden mezun olduktan sonra (1996), Kaliforniya Üniversitesi'nde (UCLA) İngilizce bölümüne girdi, ancak ailesinin itirazlarına rağmen 1 yıl sonra bırakarak Playhouse West'te oyunculuk eğitimi almaya başladı. 1999 yılında da sinema ve televizyon dünyasına ilk adımını, Freaks and Geeks dizisiyle attı. Sevgilisi Ahna O'Reilly ile birlikteliği 2011 yılında sona ermiştir. Ailesi California Palo Alto kendisi ise New York'ta yaşamaktadır. Boyu 1.80 kilosu 75 tir.

Televizyon dizisinden sonra Franco, Whatever It Takes adlı bir romantik komedide rol aldı. Bunun ardından ise Mark Rydell'ın yönetmenliğinde çekilen "James Dean" adlı televizyon filminde genç yaşta ölen aktör James Dean'i canlandırdı. Bunun sonrasında ise, en büyük başarısı, Spider Man ile oldu. Peter Parker karakterinin arkasında kalsa da, oynadığı Harry Osborn rolü ile adından söz ettirdi. Oynadığı Tristan & Isolde ve The Company filmleriyle de başarısını katladı. En son, 2007 yılında da Spider Man 3'deki rolünün ölmesinden sonra filmden ayrılması kesinleşti.  2008'de Lars Von Trier'in yönettiği eşcinsel haklarının ilk siyasi savunucusu Harvey Milk'in hayatını konu eden Milk filminde Scott Smith rolünde oynadı. Aynı yıl Pineapple Express (Saul Silver rolü) filminde Seth Rogen'la beraber çok başarılı performans sergilemiştir. 2010 yılında 127 Saat filminde gösterdiği performansla 2011 Oscar ödüllerinde en iyi erkek oyuncu adayı olmuştur ve 8 tane festivalde en iyi erkek oyuncu ödülünü almıştır. Ve aynı zamanda Franco, Palo Alto adlı bir kitap yazmıştır. Bu arada 2006'da UCLA'e tekrar dönen Franco, okulu 2 yıl gibi bir zamanda bitirerek ailesinin de gönlünü almayı başardı.

2011 yılında Anne Hathaway ile birlikte Akademi Ödülleri Töreni'ni sunmuştur. O yıl Maymunlar Cehennemi: Başlangıç filminde Will Rodman rolünde izleyicilerin karşısına çıktı. Türkiye'de 2013 Mayıs'ta vizyona giren Bahar Tatili (Spring Breakers) filminde genç şarkıcı-oyuncu Selena Gomez'le çalıştı. Haziran ayında gösterime girecek Williams Faulkner romanından uyarlama Döşeğimde Ölürken (As I Lay Dying) filminde aynı zamanda yönetmenlik görevini üstlendi ve Cannes film festivalinde yarıştı. Yine aynı yıl çıkması beklenen Lovelace filminde Playboy dergisinin kurucusu Hugh Hefner'in gençliğini canlandırdı. 2014'te The Interview, 2016'da Bu Da Nereden Çıktı (Why Him), 2017 yapımı The Disaster Artist filmindeki Tommy Wiseau performansıyla büyük beğeni topladı. Birçok ödül kazanan Franco, En İyi Erkek Oyuncu dalında da Altın Küre'nin de sahibi oldu.