İngiltere, İrlanda, Avustralya, Yeni Zelanda ve Avrupa'nın bir bölümünde Stephen Fry ile birlikte rol aldıkları A Bit of Fry and Laurie adlı programla ünlüdür.
1995 senesinde Emma Thompson ve Kate Winslet'in başrollerini üstlendiği 7 dalda Oskar'a aday olan ve en iyi uyarlama senaryo dalında Emma Thompson'a ödülü kazandıran Sense and Sensibility filminde oynadı. 1999'da Stuart Little filmiyle Amerika'da adını duyurmaya başladıysa da esas çıkışını 2004 yapımı House MD adlı televizyon dizisindeki Dr. Gregory House rolüyle gerçekleştirdi.
2006 ve 2007 yıllarında House MD dizideki rolü nedeniyle pek çok ödül kazanmıştır. Altın Küre'de En İyi Erkek Oyuncu ödülüne layık görülmüştür. Ayrıca bu rolüyle 2005 ve 2010 yılında Emmy Ödülü'ne de aday gösterilmiştir. 2009 ve 2010 yılında En iyi erkek televizyon yıldızı ve en iyi erkek drama oyuncusu ödülünü kazanmıştır.