Deschanel, 1976'da Los Angeles'ta doğdu. Görüntü yönetmeni Caleb Deschanel ve oyuncu Mary Jo Deschanel'in büyük kızıdır. Kız kardeşi Zooey Deschanel de oyunculuk yapmıştır. Boston Üniversitesi'nde Tiyatro Bölümü'nü bitirdi. Sinemaya ilk adımını 1994'te It Could Happen to You filmiyle attı. Cold Mountain, The Alamo, Glory Road ve My Sister's Keeper gibi yapımlarda yer aldı. Ama asıl ününü 2005'te başlayıp tam 12 sezon devam eden Bones dizisiyle elde etti. Kathy Reichs'ın yazdıkları ve yaşadıklarının anlatıldığı dizide Dr. Brennan rolüyle yer alan Deschanel, 1 Kez Saturn, 1 kez Teen's Choice, 6 kez de People's Choice ödüllerine aday gösterildi.
2010 yılında aktör ve senarist David Hornsby ile evlendi. Henry Lamar (d. 2011) ve Calvin (d. 2015) adlarında 2 çocuğu oldu.