1995 yılında at binerken geçirdiği bir kazanın ardından tekerlekli sandalyeye bağlı kaldı. Boyundan aşağısının felç olduğunu öğrendikten sonra intiharı sık sık düşünen Reeve, daha sonra kurduğu vakıf aracılığıyla kök hücre deneylerine destek vermiş, bu deneylerde kullanılmak için milyonlarca dolar bağış toplamıştır.
Christopher Reeve, geçirdiği kalp krizinin ardından 10 Ekim 2004'te 52 yaşında hayatını kaybetti. 1978-87 arasında Gae Exton ile birlikte olan Reeve'in Matthew ve Alexandra adlı iki çocuğu oldu. 1992'de evlendiği Dana Reeve (Morosini) ile ölene dek evli kalan oyuncunun bu birliktelikten William adlı bir oğlu daha dünyaya geldi. Dana Reeve, 2006'da akciğer kanseri nedeniyle hayatını kaybetti.