Aynı yıl "Equus" ile Broadway'le tanışan Hopkins, 1977 yılında oyunun beyaz perdeye uyarlanması sırasında bu kez yönetmen olarak görev aldı. Daha sonraki yıllarda aldığı ciddi ve asabi rollerle hafızalara kazındı. Birçok televizyon dizisinde rol alan Hopkins'in canlandırdığı karakterler de oldukça çeşitliydi. Adolf Hitler, çocuk hırsızı Bruno Richard Hauptman, ve Notre Dame'ın Kamburu gibi rollerde yer aldı. 1991 yılında kendisine Oscar ödülü kazandıran "Kuzuların Sessizliği" filminde oynadı. Jodie Foster ile başrolleri paylaştığı filmde cani "Cannibal Lecter"ı canlandıran Hopkins, akıllarda ürpertici bir görüntü olarak yer etse de; sonraki yıllarda aldığı kibarlık, asalet ve insanlık örneği karakterleri de başarıyla canlandırdı.
1993 yılında "The Remains of the Day"de İngiliz Lordu Darlington'un disiplinli kahyası Stevens rolüyle kamera karşısına geçti. 1993'te rol aldığı "Shadowlands"'te merhametli yazar C.S. Lewis karakterini canlandırdı. 1995'de Oliver Stone'un yönettiği "Nixon" filmindeki Başkan Richard M. Nixon rolüyle izleyenlerin büyük beğenisini kazandı ve oscara aday gösterildi.
James Ivory'nin "Surviving Picasso" filmindeki Pablo Picasso performansının ardından, 1997'de rol aldığı bir Spielberg filmi olan "Amistad"daki rolüyle Oscar'da bu kez "En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu" dalında aday gösterildi.
Bu başarının ardından, "baba" rolleriyle kamera karşısına geçen Hopkins, 1998 yılında rol aldığı "Meet Joe Black"te William Parrish karakterini, "Mask of Zorro"da da Don Diego de la Vega/ Zorro karakterini canlandırdı. Aktörün "Mask of Zorro"daki rol arkadaşları, Antonio Banderas ve Catherine Zeta Jones idi.
1999'da Jon Turteltaub'un yönettiği "Instinct"te antropolog ve primatolog Ethan Powell rolünü canlandırdı. 2000 yılında John Woo'nun yönettiği, başrollerinde Tom Cruise, Thandie Newton ve Dougray Scott'un yer aldığı aksiyon-macera filmi "Mission Impossible 2"ydi. 2001'de "Kuzuların Sessizliği"nin devamı olan "Hannibal" filminde bir kez daha Hannibal Lecter'ı canlandıran Hopkins'in filmdeki rol arkadaşı bu kez Foster değil, Julianne Moore oldu.
2017 yılında ''Thor: Ragnarok'' filminde Chris Hemsworth, Cate Blanchett, Mark Ruffalo, Tom Hiddleston, Karl Urban, İdris Elba, Ray Stevenson, Jeff Goldblum, Sam Neill, Ken Watanabe, Benedict Cumberbatch ile birlikte rol aldı.